A Copa Sul-Americana 2021 será disputada por 56 clubes dos dez países da América do Sul. A primeira fase terá 32 clubes de todas as associações sul-americanas, exceto Argentina e Brasil, que jogam contra times do mesmo país em jogos de ida e volta. Avançam para a fase de grupos (8 chaves com 4 times) 16 equipes que se juntam a 6 da Argentina, 6 do Brasil e 4 times eliminados da 3ª fase da Libertadores. Avançam às oitavas os melhores de cada grupo, que se juntam a 8 times que ficaram em 3º lugar na fase de grupos da Libertadores. Daí até a Semifinal, os confrontos são de mata-mata, em jogos de ida e volta e, em caso de igualdade nos pontos, são critérios de desempate:

1) melhor saldo de gols;
2) mais gols fora de casa;
3) disputa de pênaltis.

A Final é disputada em jogo único. Em caso de empate, tem prorrogação de 30 minutos e, persistindo a igualdade, o título será decidido na disputa de pênaltis. O campeão da competição garante vaga na Libertadores e na Recopa Sul-Americana.